吴军渡过綦江，经四川与贵州交界的东溪驿（四川东溪）、安稳寨（四川境内，东溪南），进入贵州省境，历松坎（今仍名）、新站场（今仍名）、夜郎诸城邑，其中三坡、红关、石壶关一带，山峰丛峙，直入云天，悬崖断壁，下临万丈深渊。将士爬山越岭，节节涉险。
清兵三路进攻的消息传到云南，“上下震恐”。李定国顾虑孙可望熟悉险隘，而各处守将都是孙可望的部下，为防止他们叛变，都将他们撤换，派上自己的人。他特派他的部将刘正国与杨武据守三坡、红关一带，专防三桂一路军，派马进忠防守贵州。刘正国与杨武前来三坡、红关诸隘，据险设伏兵和大象以待。三桂已得孙可望所献贵州、云南地图，已探明“险隘要害，行军设伏”之处，他都按图行事。【《爝火录》（下）卷28，921页。】四月二十五日，三桂行至三坡一带，早有准备，预防南明袭击。刘正国的伏兵一经被识破，即成惊弓之鸟，没作像样的抵抗，就经水西（黔西）逃奔云南去了。
三桂继续进兵，至桐梓（今仍名）。驻守此城及以南的四渡站诸隘口的明将郭李爱、刘董才、王明池、朱守全、王刘苍、总兵王友臣等，率五千官兵及家属，还有大象，向三桂投降。王友臣是永历政权兴宁伯王兴的儿子。王兴被李定国调到云南去了，他与部下的家口都留在绥阳。当三桂兵至桐梓时，其子友臣决计投降，先派中军朱尚文前来联络降清，在得到三桂的允许后，即率部投降。【《清世祖实录》，卷120，7页。】过了四渡站，贵州北部重镇遵义已呈现眼前。守军不守，举城投降。该城有储备粮三万余石，为吴军提供了给养。
六月初，朝廷接到三桂捷报：“臣等自收服重庆，即统兵进发。逆首李定国、刘文秀遣伪将军刘正国等率贼众象只，在三坡、红关等处据险设伏，以拒我兵。臣等令马步相兼，步步督战，节节前进，贼遂奔溃，我兵疾追，贼由水西遁入云南。臣等收服遵义府并所属州县，招抚伪总兵及副、参、游等官，计降贼兵五千有余，臣等随抵贵州。”【《清世祖实录》，卷118，2页。】
这时，中路湖南清兵进展也相当顺利。自镇远（贵州镇远）进入贵州，明将马进忠等不抵抗，逃回云南安顺。驻守贵阳的明兵没有得到及时的增援，已被清兵攻破，巡抚冷孟被俘。洪承畴诱他投降，他断然拒绝：“宁为明鬼留香，不作叛人遗嗅！”洪承畴把他遣送到罗托军前，仍不屈节，即处以死刑。【《爝火录》（下）卷28，923页。】据宁南靖寇大将军罗托等将奏报：自湖南出兵，克复本省沅、靖等地，进取贵州省城及平越、镇远等府，先后招降南明官兵4990余人，男女人口9800余人，马1
400余匹，象12头。赵布泰也报捷：清兵已抵贵州，所过地方，“俱来就抚”。【《清世祖实录》，卷117，23页。】
三桂在收抚遵义后，挥军南下，经新站铺、乌江、养龙司、息烽、扎佐（均在今遵义与贵阳之间的交通线上，今仍名），于五月二十一日进入贵阳三桂进入贵阳时间，【《明季南略》，卷15，记为五月三日。考三桂四月二十五日至三坡，此距贵阳达千里以上，沿途又经遵义诸城，故进军不致很快。当以《庭闻录》所记五月十一日入贵阳为近似。】洪承畴则于四月入贵阳，【见《贰臣传·洪承畴传》】，与宁南靖寇大将军罗托所部会师。
当时，贵阳缺粮，正闹饥荒，又增加了三桂与李国翰数万大军，粮饷供应不足，士马疲困，三桂只好还军息烽。在息烽东，约一两百里，有一城，叫开州（今开阳），明将梁亦英率部驻守。据三桂奏报：“伪总兵梁亦英等拥贼三千有余，屯开州拒守。”【《爝火录》（下）、《明季南略》、《南疆逸史》等书皆记：败杨武于倒流水。《清世祖实录》，卷18与《庭闻录》记为“总兵梁亦英”。】十七日，三桂发精骑袭击【《明季南略》、《爝火录》等，记三桂袭杨武的时间为五月十一日。《庭闻录》记为十七日，今从之。】，在开州附近的倒流水展开战斗，梁亦英被击败，俘获大象2头、战马500余匹。又据三桂奏报，此役“阵斩贼二千有余，获其象马器械”【《清世祖实录》，卷118，2~3页。】。
战斗结束后，三桂又回到遵义驻守。王兴在得知儿子降清后，设法从云南脱身，赶来遵义，向三桂献上永历帝所赐敕印投降。三桂大喜，赏给王兴父子盔甲、名马、金币，格外优待。又有一批明将携带家口及部属共7000余人前来投降；还有永历所属水西宣慰使安坤、酉阳宣慰使冉奇镳、蔺州宣慰使奢保受等放弃抵抗，降于三桂。
三桂自入川，进贵州，直取贵阳，为时不过两个多月，进展颇为顺利。南明将士虽众，却很少抵抗，不是闻风而逃，就是献城投降。即使抵抗，也是稍战即溃。明军的接连失败，成了三桂向朝廷邀功请赏的资本。
但是，三路大军进贵州也非易事。洪承畴在向朝廷的报捷书中，备述种种艰难。他由中路进军的路线是自常德、辰沅至镇远、贵阳，“重关高岭，石径尖斜，大雨将及半月，泥泞三尺，满洲兵谓：从来出征未有如此之难，马匹疲毙，未有如此之甚”。俗话说：（贵州）地无三尺平，天无三日晴。清兵所遇到的艰难是可想而知的。但是，清兵“皆不顾艰险，奋勇当先，汉军、绿营兵紧随而进，不五十日，剿逆抚顺，贵州全省底定”。【《贰臣传·洪承畴传》甲中。】正处在上升时期的清朝和它的广大将吏发挥了创业的一往无前的精神，克服了千难万险，才赢得了自己的胜利。而南明的腐朽只能招致必然的惨败！
就在三桂顺利向贵州进军时，传来重庆告急的消息：据守四川与湖南交界处的农民军余部与明军残部联合攻击重庆。他们在刘体纯、袁宗第、李来亨、谭诣、谭弘、谭文等率领下，共十六营水师，直抵重庆城下。三桂闻讯，急还师重庆。城内外清兵以炮火猛轰，农民军与明军的船多被击破，“伤亡甚多”，被迫败逃。【《清世祖实录》，卷120，7页。参见《庭闻录》，卷2。】三桂深虑重庆、遵义两重镇为“川、黔一线之脉”，必须坚守住。【《明季南略》，卷15，477页。】他调来四川巡抚高民瞻、建昌总兵王明德赴重庆协防，命令永宁总兵严自明，等待王明德至重庆，迅即率所部官兵赴遵义。【《清世祖实录》，卷119，13页。】三桂部署重庆防务之后，又返回遵义待命。
七月二十八日，定西将军、墨尔根侍卫李国翰突然得病，医治无效，死于遵义。【《清史稿·李国翰传》，卷236，9453页。】李国翰与吴三桂共事多年，同战同守，同立战功。他一去世，军队的指挥权完全落入三桂之手。
由于三路大军压境，贵州全省很快被清军占领。在击溃和收降贵州的明军之后，三桂驻守遵义，赵布泰驻守独山州，宁南靖寇大将军罗托驻贵阳。他们一方面等候朝廷下步的作战命令；一面屯兵休息，养精蓄锐。
六、驰骋南疆
吴三桂等三路大军克取贵州时，世祖特遣专使传达他的谕旨：“克取贵州，如云南机有可乘，大兵马匹行得，即乘势进取，不必候旨。如大兵马匹疲弱，候安远（靖寇）大将军（信郡王多尼）到日，三路进取云南。宁南靖寇大将军（罗托）驻贵州，俟开服云南，回荆州。”【《爝火录》，卷28，925页。】
世祖的指示非常明确，克取贵州后，是否马上进军云南，可视具体情况而定，不必等待他的命令，并特别强调，进军云南，要看马匹是否疲弱。因为长途行军、作战，转运粮饷，全赖马匹，马匹不足或疲弱不堪，大军寸步难行。按规定：出征的“披甲人”即兵士，每人配给4匹马。如护军校、骁骑校马各12匹，小拨什库、护军马各6匹。最多的是亲王，给马400匹，其下依次递减。可见，用于作战和运输的马匹远远超过士兵的数目。【《清世祖实录》，卷114，11~12页。】据洪承畴报告：大军“万里长途，涉历险远，马力已疲，兼之一入黔省，水土异宜，瘤病易发，遂致陆续倒毙数多”。
洪承畴为此“不胜惶惧”。马匹疲弱，大批倒毙，贻误军机，他不能推卸责任。朝廷虑及实情，没有责难他，于顺治十六年初，批准调拨马2016匹，解到贵阳时，壮马剩1200匹，分到各旗骑用，其余816匹多“疲乏”，不能交付使用。还有沅州、镇远等陆续退回贵阳的疲马25匹，两项合计，共841匹，需要喂养一段时间，恢复和医治后才能用于作战。据洪承畴统计，陆续倒毙的马有310匹，还有沅州、镇远的“疲乏”战马共738匹，不能解到贵阳，只能就地喂养。其他各旗“沿途倒毙马”234匹……洪承畴与当地将吏“惶悚负罪，不敢自安”。【《明清史料》丙编第2本，139页。】马匹关系重大，难怪洪承畴提心吊胆！