世祖命令吴三桂与李国翰统兵为一路，由汉中出兵，经四川、直取贵州。
与此同时，世祖颁给固山额真（都统）赵布泰【赵布泰又写作卓布泰，见蒋良祺《东华录》，卷8等书。】等敕谕，其内容与给三桂的相同。不同的是，授赵布泰为“征南将军”，会同提督线国安所属官兵及湖南调发的官兵为一路军，“由广西前往贵州，相机进取”。【《清世祖实录》，卷113，16~17页。】
世祖还同时颁给固山额真、宗室罗托，固山额真济席哈敕谕；任命罗托为“宁南靖寇大将军”，会同济席哈部及洪承畴调去的官兵为一路军，“由湖南前往贵州，相机进取”。洪承畴身兼湖广、江西、广西、云南、贵州五省经略之要职，世祖指示，他可以同罗托大军同行，或随大军之后而行，自行酌定。【《清世祖实录》，卷113，17~18页。】
顺治十五年（1658年）正月初九日，世祖又任命多罗信郡王多尼为“安远靖寇大将军”，同多罗平郡王罗可铎，多罗贝勒尚善、杜兰，固山额真伊尔德、阿尔津、巴思汉、卓罗等统领将士“进取云南”，还征调御前侍卫及王、贝勒、贝子、公等护卫“皆酌置随征”。世祖颁给吴三桂等人内容大致相同的敕谕，特别指示，吴三桂等三路大军克取贵州后，“即宜乘机进取云南”【《清世祖实录》，卷114，7~8页。】。世祖和廷臣们的意图已十分清楚，急欲趁南明永历政权内乱之机，分遣三路大军毕其功于一役，彻底平定云贵。他连御前侍卫及王、贝勒的部分护卫也派遣出征，显见朝廷已倾注全力来达到其战略目的。
世祖任命三路大军征贵州的统帅后，约定他们于顺治十五年（1658年）二月二十五日同时进兵。各路大军得到命令，迅速着手进行出征前的准备。据洪承畴报：截至二月初九日，湖南方面军已准备就绪，除了留下部分官兵分守湖南各要隘地区，“总计湖南原有提督、总兵各镇官兵俱已全发，进取贵州。”另有一支三千名“精练火器，素称强壮”的部队，由总兵张国柱率领，先赴广西，等到赵布泰与线国安部队到达，“一起进征”。又据他报告：赵布泰部队已于二月初一日自武昌出发，预计初十日可到长沙，与他会面，商酌军情，然后去衡州，二十日即赴广西。世祖指示，孙可望下属投诚各官，有熟悉贵州、云南地形的，可随军为向导。洪承畴便会见孙可望，选出19人，他从中挑选4人，随罗托军前效力，另拨出5人给都统赵布泰，其余10人则留在自己身边，听候调用。【《明清史料》丙编第2本，179~180页。】
三路大军，兵力多少？清官方没有记载。惟洪承畴在给世祖的奏疏中，曾透露他所统将士的某些数字。他提到，他与大将军罗托同时进兵，所亲统汉兵共16000人；宝庆（湖南邵阳）一路（也属洪承畴统辖）湖南兵，有宝庆、祁阳（湖南祁阳）、衡州（湖南衡阳）及偏沅巡抚所辖共四镇兵11000人，“由武冈（湖南武冈）渐进”；又调湖广洞庭湖水师全营官兵1200人，驾领沙船、哨船往来防护军粮。【《明清史料》丙编第2本，180页。】据此估算，洪承略与罗托所率湖南中路军，约3万人以上。三桂与李国翰部、都统赵布泰与线国安部，都不会少于3万人。合计三路大军，总计兵力当在10万人以上。【《滇粹》、刘彬：《晋王李定国列传》载：“满汉兵共三十余万，分三路犯云贵。”又王夫之：《永历实录·李定国传》，卷14，134页：“大发满汉官兵二十余万。”可资参考。】
世祖厚集兵力，功在必成。任命的将领是久经战阵、善于用兵的猛将。多罗信郡王多尼是豫郡王多铎之子、太祖之孙，以23岁的妙龄，受命“安远靖寇大将军”，年轻有为。【《八旗通志初集·信郡王多尼传》，卷135，3622页。】受命为“宁南靖寇大将军”的罗托是郑亲王济尔哈朗之侄，早在太宗崇德元年就随军出征，屡建功勋，深得朝廷倚重。【《八旗通志初集·镇国将军罗托传》，卷139，3674页。】赵布泰是卫齐之子，名臣费英东之侄，从初任牛录，于太宗初年就随军出征，英勇善战。故名为“征南将军”，出征云贵。【《八旗通志初集·赵布泰传》，卷141，3700页。】至于洪承畴、三桂一批汉将，都是有勇有谋，善于用兵。世祖组成的这一指挥集团，保证了战争的胜利。顺治十五年（永历十二年，1658年）二月二十五日，三路大军按世祖钦定时间同时出兵。三桂奉皇帝玺书与“平西大将军印”，与李国翰自汉中府（南郑）发兵。
按照朝廷的总部署，三路大军先取贵州，次攻云南。三桂率军出汉中后，目标直奔贵州。他的进军路线是：经沔县（陕西勉县附近）、戴安（陕西大安地区）、宁羌（陕西宁强）、进入四川境内，至朝天驿（四川朝天）。三桂当年走的这段路程，今天已辟为铁路运输线。三桂从朝天顺嘉陵江而下，于三月初四日，抵达保宁府（阆中）。在这里，集结舟舰，载足军粮，军行粮随，以保证大军的给养。在此停留三天，于七日拔营，水陆并进，过南部（今仍名），至顺庆府（今南充市）。
目顺庆往南，人烟稀少，到处枳棘丛生，箐林密布，不辨道路，连向导也不知如何引路，只好辨识有人迹所至的地方，伐木开路，砍伐一段林木，往前推进一段。历七天，于十四日至合州（合川）。【吴军抵合州时间，许多书无具体记载，惟《庭闻录》（卷3）记为三月四日，《明季南略》（卷15）记为三月十四日。两军所记吴军行军时间皆同，惟此处有异。考之史实，吴军自汉中出发，至合州，所经之地颇难行军，其间又有停留，故知三月四日有误，当以十四日抵合州为确。】在此以前，明与清兵都不曾到过这里，虽没经战争蹂躏，却荒凉无人，“俨同鬼域”。【《明季南略》，卷15，475页。】
合州属重庆地区，永历朝重庆杜子香派出轻舟已至合州江口哨探。此处嘉陵江面宽阔，水势汹涌。三桂与李国翰跨马涉江而过。杜子香闻讯，弃重庆，分水陆奔逃。吴军经铜梁（今仍名）、璧山（今仍名）、来凤（即来凤驿，介璧山与江津之间）、白市（今仍名），直趋重庆。沿路庐舍残破，尸体骷骨随处可见，惟山花自放，听得杜宇声声哀鸣。三桂记室马玉随口吟道：“空山惟有啼鹃泪，剩屋曾无乳燕巢。”显然，这一带已屡经战乱，呈现极度荒凉的景象。
在三路大军出征不久，三月七日，世祖向吴三桂、罗托、李国翰、赵布泰、济席哈等将帅发出新的指示，除了重申前已颁发的方略，再次强调：“今念贵州等处民苗杂处，当先加意抚绥，安辑民人，尔等率领大军经过府州县，及土司蛮峒等处地方，当严行约束官兵，凡良民、苗蛮财物，及一草一木，勿得擅取，惟务宣布仁恩，使彼乐于归附。倘官民人等不遵纪律，仍行抢掠者，即加处治，以示惩戒。尔等所领汉兵，一并严行禁饬，其未辟地方，须多发告示，遍行晓谕。”世祖一再告诫他们“当恪遵奉行，勿致抗害地方，以副朕除暴安民至意”【《清世祖实录》，卷115，14~15页。】。
事实上，清兵所到之处，纪律并不好，凡遇到猛烈抵抗，一经将其击败，便加意报复，征云贵过程，实则是血腥镇压！四月初三日，吴军至重庆。这时，在四川与湖南交界处，李自成的余部仍在“连兵分守”。在四川与湖南交界的房县、竹山、归州（秭归）、巴东、大昌（四川大昌）、大宁（四川巫溪）诸县镇，有塔天保、郝摇旗、李来亨、袁宗第、党守素、贺珍；在施州卫，有王光兴；在长寿（今仍名）、万县（今仍名），有刘体纯、谭诣、谭弘、谭文、向希饶；在达东，有杨束胤、徐邦定等。三桂都署之不理，直指贵州。【《爝火录》，卷28，921页。参见《明季南略》，卷15，476页。】他任命永宁总兵严自明全镇兵马留守重庆。新设重、夔（州）总兵程廷俊联防守御，再调陕西炮具，以加强防御能力。清朝官方档案极简略地报道了吴三桂与李国翰的捷报：“官兵败贼于合州，斩杀甚多，遂进取重庆。伪都督杜子香率众逃窜，全城克复。”【《清世祖实录》，卷116，5~6页。】
十三日，兵至黄葛江，搭浮桥而过。按公历，已到五六月之交，天气开始燥热，加之潮气，人如置蒸笼之中，吴军长途行军，不胜疲惫，体力消耗过大，被这炎热熏蒸，无不感到“心迷目眩”。至綦江时，受风雨之阻，更是苦不堪言，马玉题诗为证：
六月王师出，
三巴啸聚潜。
澜观千里曲，
云暗万山尖。
兵气军中肃，
江声枕上嫌。
帐房帷幕薄，
风雨莫相兼。【《明季南略》，卷15，476页。】