李茂贞，深州博野人。本姓宋名文通，在博野军当士卒，戍守凤翔。黄巢进攻京城，郑畋率博野军进击黄巢，茂贞因功从队长升军校。
光启元年(885)，朱玫反，僖宗逃到兴元。玫派王行瑜攻大散关，茂贞与保銮都将李钅延等人在大唐峰打败王行瑜。第二年，朱玫战败被杀。茂贞因功从扈跸都头升为武定军节度使，赐姓名李茂贞。护送僖宗东归，走到凤翔，凤翔节度使李昌符和天威都头杨守立争路，两军互相攻击，昌符战败逃到陇州。僖宗派茂贞攻杀昌符，因功升为凤翔陇右节度使。大顺元年(890)，封陇西郡王。
大顺二年(891)，枢密使杨复恭得罪，逃到兴元，兴元节度使杨守亮是复恭的养子，收留他。茂贞上书说复恭父子的罪都应当杀，自请当山南招讨使去讨伐。昭宗因宦官的缘故有难处，不同意讨伐。茂贞擅自发兵，攻占兴元，杀复恭父子。
茂贞上表要求任命他的儿子继密权知兴元军府事，昭宗调任茂贞为山南西道节度使，派宰相徐彦若镇守凤翔。茂贞不服从诏令，上表说：“担心会发生军情突变，军心难以控制。徒劳无益地使民众生命财产，因此受到损害；倘若造成圣驾蒙难，迁徙到哪里去呢？”昭宗认为茂贞上表言语不恭，无法忍受，问宰相杜让能怎样处理。让能说：“茂贞地大兵强，唐朝的力量还不能去讨伐，凤翔又离京城很近，容易危及京城安全，到时候后悔也来不及了，到那时就是想诛晁错来挽救危急恐怕也办不到。”昭宗发怒说：“我不能这样懦弱无能的甘愿受人欺凌侮辱！”下令让能调兵，派覃王嗣周为京西招讨使。令下，京城市民都认为不好，群集承天门阻挡宰相，请求不要用兵，争着用石头瓦块击宰相，宰相下轿走了，大印也丢了，人心恐慌，昭宗更加决心征讨。覃王率护驾军五十四都在周至交战失败，茂贞进攻京城，屯兵三桥。昭宗驾临安福门，杀两枢密向茂贞道歉叫他罢兵。茂贞平时与让能有矛盾，就说：“主张用兵的不是两枢密而是让能。”在临皋驿阅兵，请求杀让能。让能说：“臣虽然先说明了不能用兵，但只有杀臣才能解除国难。”昭宗哭湿了衣襟，贬让能为雷州司户参军，赐死，茂贞才罢兵。
第二年，河中节度使王重盈死，他的儿子珂、珙争位。晋王李克用请求立珂，茂贞与韩建、王行瑜请求立珙，昭宗不同意。茂贞等发怒，率三镇兵进攻京城。商议废掉昭宗，立吉王保当皇帝。还未办成，晋王已经发兵，茂贞害怕了，只杀了宰相韦昭度、李石奚，留下养子继鹏率兵二千宿卫京城，自己班师。晋军到河中，继鹏与行瑜弟行实等人争着劫持昭宗出逃，京城大乱，昭宗出京居住石门，茂贞率兵到雩阝县，斩继鹏赎自己的罪。
晋兵打败王行瑜，回师渭北，请求进攻茂贞。昭宗认为晋远而茂贞近，想庇护他以示恩德，若以后遇到难处可以作为依靠；而且茂贞已杀了他的儿子替自己赎罪了，就下令叫晋军罢兵回师。克用叹气说“：唐不杀茂贞，后患未了啊！”
昭宗从石门回京，立即招募安圣、捧宸等军一万多人，用各亲王统率。茂贞认为唐朝准备讨伐自己，也加强军队请求入京朝见，京城人心惊慌逃到山里。茂贞进攻京城，昭宗派覃王抵抗，覃王率军走到三桥，士兵溃散，昭宗逃到华州。派宰相孙亻屋率兵讨伐茂贞，韩建替茂贞请求免罪才罢兵。过了一段时间，升茂贞当尚书令，封为岐王。
后来，昭宗被宦官废掉，恢复帝位以后，宰相崔胤想借助梁军杀宦官，与梁太祖秘密商议。中尉韩全诲等也依靠茂贞作为外援，茂贞派儿子继筠率兵数千人宿卫京城，宦官依仗岐军更加骄横得无法无天。
天复元年(901)，崔胤召梁太祖西进，梁军到同州，全诲等人害怕，和继筠劫持昭宗到凤翔。梁军包围了一年多，茂贞屡次战败，闭城不敢出战。城中粮草已尽，自冬至春，雨雪不停，民冻饿死者每日以千计。斗米值钱七千，以至于烧人为粪，煮死尸而吃，父自食其子，有人来争肉吃，说：“这是我儿子，你怎能吃呢？”人肉每斤值钱近百，狗肉每斤值钱五百，人肉比狗肉便宜。天子在宫中设小磨，派宫人自己磨豆麦供御膳，后宫与诸王十六宅冻饿而死者每日三、四人。城中人找茂贞求生路，茂贞穷急，找天子商议与梁和解。昭宗对茂贞说“：朕与六宫都一日吃点稀饭，一日不够一日，怎能不与梁和解呢？”天复三年(903)正月，茂贞与梁议和，斩韩全诲等二十多人，把首级交给梁军，梁军解围。天子虽然出来了，然而梁劫持昭宗东迁，唐很快就灭亡了。茂贞不仅造成唐的灭亡，自己也因此困难和危险了。
到梁太祖即位，诸侯强盛的人都先后称帝，茂贞不敢，只称岐王，开府设置官吏，以妻为王后，奏乐摇扇视朝，出入模仿天子罢了。茂贞在岐，对民比较宽仁，减轻赋税，民众得以安身，曾因地盘狭小，赋税少，下令反复榨油，因为怕引起火灾，禁止松枝柴草进城，有个伶人讥笑说“：臣请求也禁止月光。”茂贞当作笑话，并不生气。
以前，茂贞打败杨守亮夺取兴元，而..、宁、..、坊都来归附，有地方二十州；到他被梁包围时，兴元归附蜀，开平以后(907～910)，..、宁、..、坊归附梁，秦、凤、阶、成又归于蜀；到梁末年，所辖之地只有七州罢了。
庄宗已经灭梁，茂贞称岐王，上表时以叔父自居。到听说庄宗入洛阳，才上表称臣，派他儿子从严来朝贺。庄宗认为他是老前辈，对他非常尊重而有礼貌，改封秦王，诏书上不呼他的名字。同光二年，病死，年六十九岁，谥曰忠文。