王世充字行满，祖先是西域胡人。祖父支颓褥，迁居新丰。支颓褥死后，其妻年轻守寡，和仪同王粲私通，生子名曰琼，王粲就把她娶作小妾。王世充的父亲收自幼丧父，随母嫁到王粲家，王粲喜爱他而收养了他。因而随姓王。官至怀、汴二州长史。

王世充头发卷曲，声似豺狼，性好猜疑，诡计多端，读了许多经史，特别喜爱兵法，通晓占卜星相盈虚之术，然而却不曾为人指点过。隋文帝开皇年间，任左翊卫，后来又因军功任仪同，授予兵部员外郎之职。善于敷陈奏进，熟悉法度律令，舞弄笔墨文章，高低上下存于心中。或有驳论辩难的人，王世充快牙利口，文过饰非，文词犀利，众人虽然知道王世充不对，却又没有人能够让他屈服，都称他能言善辩。

隋炀帝时，逐步升迁至江都郡丞。当时，炀帝多次巡幸江都，王世充善于体察君主的脸色，阿谀逢迎，顺从旨意，每次入宫说事情，炀帝都善待他。又以郡丞之职兼领江都宫监，于是就雕刻文饰池塘台榭，秘密进奉远方的珍奇物品，以取悦予炀帝，因此，炀帝更加宠信他。大业八年(612)，隋朝天下开始出现动乱，王世充内怀侥亻幸之心，屈己礼士，私下结交英雄豪杰，广泛收买人心。江淮之间的百姓素来轻薄，又逢盗贼四起之时，违犯法纪的人很多，有的人下狱抵罪，王世充违背法纪把他们放出来，树立个人的恩义。

杨玄感造反的时候，吴地人朱燮、晋陵人管崇在江南起兵响应，自称将军，拥兵十多万。炀帝派遣将军吐万绪、鱼俱罗讨伐，不能取得胜利。王世充在江都招募一万多人，打击叛军，多有胜利。每次取得胜利，一定归功于部下，获得的军粮财物，都分给士兵，自己分文不取。因此，人们都争相为他所用，取得的功劳最多。

大业十年(614)，齐郡贼兵元帅孟讠襄自长白山而下侵犯掳掠诸郡，到了盱眙，已有十多万人。王世充率兵迎战，用老弱残兵向敌兵示弱，依据都梁山结为五座营寨，与敌相持而不交战。后来，利用敌兵松懈，出兵奋然进击，大破敌军，乘胜将众贼兵消灭殆尽，孟讠襄带着几十名骑兵逃跑了，斩首一万人，各种牲畜和军用物品，都全部缴获。炀帝因王世充有将帅的才能和谋略，才开始派遣他统领军队，讨伐各处小伙盗贼，所向必胜。然而，王世充生性多矫饰虚伪，假装行善，能够自我辛劳吃苦，用来博取好名声。大业十一年(615)，突厥兵将炀帝围困在雁门关，王世充出动江都的全部兵马，往赴国难。在军营中，王世充满面污垢，悲痛流涕，昼夜不解甲胄，依草而坐。炀帝听说这些，认为王世充爱戴自己，更加信任他。

大业十二年(616)，王世充升任江都通守。当时，厌次人格谦已是多年为强盗，拥兵十多万，驻扎在豆子..中。王世充打败格谦军，将格谦斩首，威势震动众盗贼。又进击卢明月，大败卢明月于南阳。后来回到江都，炀帝非常高兴，亲自端着一杯酒赐给王世充。这时，王世充又得知炀帝喜好女色，就进言说江淮善良之家有很多美女，都愿意进入后宫，只是没有缘由自我进献。炀帝更加高兴，于是私下命令王世充仔细观察各位女子，端庄秀丽合乎容貌标准的，就拿正库里的财物支付入京所需之物，用以聘纳这些女子。所用的钱财无法计算，帐面上所说是敕令另有用途，不记录其实际数目。有中意的女子，炀帝就对王世充重加赏赐，有的不中意，也给予赏赐。后来，命令用船把搜罗来的美女送到东京洛阳，而路途中盗贼四起，护送的使者感到这种差役辛苦，就在淮水和泗水中把船弄沉，将那些美女都淹死，前前后后有十多起。有的暴露了出来，王世充就替他们遮掩，又仓促简单地选择一些女子用来进献。这之后，王世充更受亲宠。

逢上李密攻下兴洛仓，进逼东都洛阳，官军屡遭失败，光禄大夫裴仁基献武牢城投降李密。炀帝深恨李密，大规模地发动兵马，准备讨伐李密。特意颁布诏令，派遣王世充为将军，驻扎在洛口抵挡李密。前前后后交战一百多次，互相有胜有负。王世充就率领兵马渡过洛水，进逼仓城。李密与之交战，王世充被打败，落在水中淹死的有一万多人。当时天气寒冷，下着很大的雪，士兵渡过洛水之后，衣服湿透了，冻死在路途上的又有几万人，等到了河阳，才剩下几千人。王世充自囚于牢狱之中，向越王杨侗请罪，越王杨侗派使者敕免他，召令王世充回东都洛阳。王世充收罗逃散的士兵，驻扎在含嘉城中，不敢再出来。

宇文化及在江都杀害炀帝，王世充和太府卿元文都、将军皇甫无逸、右司郎卢楚尊奉杨侗为君王。杨侗任命王世充为吏部尚书，封爵郑国公。杨侗用元文都、卢楚的计谋，任命李密为太尉、尚书令，李密就向杨侗称臣，又率兵在黎阳抵抗宇文化及，派遣使者进奉俘虏和战利品。众人都很高兴，只有王世充对其属下诸位将领说：“元文都一类人，不过是撰写公文和诉状的人罢了。我看这种形势，一定会成为李密的俘虏。况且，我们的军队兵马经常和李密交战，杀害其父兄子弟，前后已经很多了，一旦成为他的部下，我们就没一个人能够活得了。”王世充说出这些话，用来激怒众将。元文都知道后十分害怕，与卢楚等人商议，准备利用王世充入宫的机会，埋伏士兵将王世充杀掉。日期已经约定好了，将军段达派遣女婿张志把卢楚等人的阴谋告诉了王世充。王世充夜里率兵围住宫城，将军费曜、田世..等人在东太阳门外与王世充大战。费曜等人被打败，王世充就攻入宫城门。皇甫无逸单人匹马逃走。王世充捉获卢楚，把他杀了。这时，宫门还关闭着，王世充派人敲门对杨侗说“：元文都等人想把皇帝抓起来投降李密，段达知道后告诉了臣。臣不敢造反，只是要诛杀反叛者。”元文都得知发生了变故，入宫奉杨侗到乾阳殿，列兵保卫杨侗。命令将帅利用宫城来抵抗，军队被打败，杨侗命令打开宫门让王世充进来。王世充派人把宫中的侍卫全部替换下来，第二天入宫谒见，叩首流涕，对杨侗说“：元文都等人无礼，阴谋相互屠杀，事情紧急才这样做，不敢背叛国家。”杨侗和王世充盟誓。不久，王世充又派遣韦节等人劝杨侗，任王世充为尚书左仆射、总督内外诸军事。又授任王世充的兄长王恽为内史令，进入宫中居住。

不久，李密打败宇文化及而回，精兵良马大多战死，士兵都很疲倦。王世充正想利用李密士卒疲惫之机，打击李密军，恐怕人们不一心，就假托鬼神，说是梦见了周公，就在洛水上游修建宙宇，派遣巫师张扬说“：周公想令仆射急速讨伐李密，会取得很大成功，不然的话士兵都要因瘟疫而死掉。”王世充的士兵大都是楚地人，风俗迷信妖魅荒诞，所以就说出这些话来迷惑士兵。众士卒都请求作战，王世充精选训练精壮英勇的士兵二万多人，马一千多匹，在洛水南岸安下营寨。李密的兵马驻扎在偃师北山上。这时，李密刚刚打败宇文化及，正是得意之时，有轻视王世充的意思，没有修筑工事。王世充派遣二百多名骑兵，悄悄进入北山，埋伏在山谷中，命令士兵喂饱马，早晨还未起床就在寝席上进食。一切准备好之后，夜里渡河，人马疾驰，到天亮的时候接近了李密的营寨。李密出兵应战，还没摆好阵势，两军混战在一起。伏兵借助山的隐蔽而上，偷偷登上了北原，从高处冲下，驰压李密的兵营。营中大乱，没有人能够抵挡，伏兵就进入营中放火。李密的军队十分惊恐，四散溃败，其将张童儿、陈智略投降。进军攻下偃师。当初，王世充兄长和其子玄应跟随宇文化及到东郡，李密俘获他们，囚禁在城中。至此，都全部获得释放。又俘获李密的长史邴元真的妻子儿女，司马郑虔象的母亲和李密诸将官的子弟，都加以安抚慰问，让他们各自偷偷地呼唤他们的父兄归附。军队到了洛口，邴元真、郑虔象等人献仓城以响应王世充。李密带着几十名骑兵逃遁，王世充收罗众兵而回。东边到大海，南边到长江，都来归附王世充。

王世充又令韦节劝杨侗，任命自己为太尉，设置官署和属官，把尚书省作为自己的官府。不久，自称郑王，派遣部将高略率师进攻寿安，交战不利而回师。又率师围攻谷州，三天就退兵了。第二年，王世充自称相国，接受九锡，准备帝王仪仗队所用的器物，这之后就不朝拜杨侗了。有一道士名桓法嗣，自称能解图谶，王世充亲昵他。法嗣就上《孔子闭房记》，画的是一男子手持一杆驱赶羊。法嗣说“：杨是隋朝的姓。干字加一，是王字。姓王的在姓杨的后面，明摆说是相国代替隋朝成为皇帝。”又取《庄子》中的《人间世》和《德充符》二篇上奉王世充，法嗣解释说：“上篇说的是‘世’，下篇说的是‘充’，这就是相国的名字。应当恩德遍及人间，应符命而成为天子。”王世充非常高兴地说“：这是天命啊！”再次拜谢，接受法嗣的上书。随即任命法嗣为谏议大夫。王世充又用罗网捕获各种鸟，把帛书系在鸟颈上，自称上应符命而把它们放回天空。有人用弹弓射得鸟而来进献，也授官封爵。接着废除杨侗，将他私下杀害，自己超越本分即皇帝位，建元曰开明，国号为郑。

大唐太宗率军围攻王世充，世充频繁出兵迎战，一交战就失利，许多城池相继投降。王世充十分困窘，派遣使者向窦建德求救，窦建德率兵救援。兵至武牢，太宗大败其军，擒获窦建德来城下。王世充准备突出重围逃跑，众将没有人响应他，于是出城投降。到了长安，被仇人杀害。