杜让能，懿宗咸通十四年(873)进士及第，初入仕途任咸阳县尉。宰相王铎镇守汴州，奏请朝廷委任他为推官。后入朝任长安尉、集贤校理。他母亲去世，杜让能按丧礼规定守孝三年，以能尽孝闻名。守丧期满，淮南节度使刘邺征召他任掌记室职务，后获得殿中省职务，被赐给标示五品以上官阶的绯色官服。入朝任监察。牛蔚镇守兴元，奏请朝廷委任他为本节度使判官。继而入朝任右补阙，历任侍御史、起居郎、礼部兵部员外郎。萧遘兼任度支使，杜让能以本官职兼度支案。
黄巢进犯京都，杜让能奔赴皇帝出逃的所在地，被授予礼部郎中、史馆修撰官职。不久他以本官职任知制诰，属中书舍人编内正官。进宫向皇帝谢恩时，僖宗当面赐给他金鱼袋、紫官服，不久召任他为翰林学士。这时，皇帝在蜀州，作战在关东，征调民力、财物，安抚战区军民，文书、诏令云积。杜让能文才敏捷，行文不加修改，论事切中机要，僖宗很赞赏他，提升他为户部侍郎。杜让能随从僖宗返京，升职为礼部尚书，晋级为银青光禄大夫，封爵为建平县开国子，享有食邑五百户。后转任兵部尚书、学士承旨。
沙陀军逼近京都长安，僖宗仓惶离京出走。这天夜里，杜让能在宫中值班，听到发生祸变，步行出宫随驾。走出长安城十余里，得到一匹散失的马匹，没有缰绳和嚼口、笼头，杜让能解下官服大带系住马头乘坐。僖宗在凤翔，朱玫的叛军突然到来，僖宗急忙奔往宝鸡，近身侍臣中只有杜让能一人随从。次日，孔纬等六、七人赶来。朱玫的..宁军队攻打宝鸡，僖宗逃奔梁州、汉州，栈道被石协毁坏，在一路上崎岖险阻之中，杜让能始终不离僖宗左右。僖宗对杜让能深表爱重地说：“由于我的违背道义，致使再度招致流离迁徙的祸患。在险阻艰难之中，你一直在我身边；古人所讲的忠于职守，你可以说当之无愧了！”杜让能谦让地说：“我家世代历受重任，蒙受国家优厚恩惠，陛下不以为我愚下，提拔担任近侍职务。面临祸难苟且逃避，这是做臣子的耻辱；能为国君护卫牛马，这是做臣子的幸运。”到达褒中，杜让能晋升官阶为金紫光禄大夫，改任兵部侍郎，任同平章事。
这时，朱玫拥立襄王李誰行使皇帝权力，全国的州郡长官归附李誰的占十分之六、七，僖宗朝廷收取的赋税几乎断绝殆尽。中央机构的官员仅有十几个人，僖宗出行所带的府库财帛告罄，随从护驾的卫兵已经食不果腹。僖宗忧伤落泪坐卧不安，不知如何是好。杜让能首先陈献扭转局势的大计：请僖宗派遣重要大臣出使河中，以大义晓谕王重荣，如果真能接受诏令，请予洗刷以往对他的不公，以谋求讨伐朱玫叛军。京都平定收复后，杜让能被授官为特进、中书侍郎、兼兵部尚书、集贤殿大学士，晋封为襄阳郡开国公，食邑二千户。僖宗在凤翔时，李昌符作乱，猝然祸变突发，杜让能徒步前往侍奉。当时朝廷大臣中接受李誰伪朝委任的人很多，掌管司法刑狱的官署奏请皇帝对他们处以极刑，以期警戒谨慎侍奉君主；杜让能一再力争，使其中十分之七、八的人得以保全。文德元年(888)，昭宗即位，赐给杜让能“扶危启运保..功臣”的荣衔，将他提升为开府仪同三司、尚书左仆射，封他为晋国公，另增赐食邑一千户，并颁赏给他世代享受特权的铁券。诛除秦宗权，平定许州、蔡州后，又给杜让能加官为司空、门下侍郎、监修国史。昭宗举行过登基祭祀天地的大典后，又给杜让能晋位为司徒、太清宫使、弘文馆大学士、延资库使、诸道盐铁转运使等职，又加赐他食邑一千户。第二年，昭宗当面册封他为太尉，再加赐给他食邑一千户。
自大顺年(890～891)以来，凤翔陇右节度使李茂贞大肆积聚武器，倚仗有功骄横放纵。适逢观军容使杨复恭逃跑到山南道，李茂贞想兼有梁、汉二州地盘，极力奏请向杨复恭兴师问罪，朝廷未下诏允许，李茂贞便擅自出了兵。昭宗恼怒他不待命而专断行事，但不得已而屈从了他。到山南被平定，昭宗下诏授职李茂贞镇守兴元，徐彦若镇守凤翔，仍将果、阆两州划割隶属于武定军。李茂贞大怒，呈上奏章，论评是非，措辞很不恭敬。
京都百姓听说李茂贞聚积武器，人心纷扰不安，数以千百计的人群守在宫廷的两阶之下。等护军中尉西门重遂一出来，就围住他的马陈述意见说：“乞求不要割裂山南，敬请宽容凤翔长官，为百姓主持此事。”西门重遂说：“这不关我的事，由宰相拿出主意。”昭宗听说以上情况后大怒，下诏让杜让能就在中书省调遣征发、谋划议事，不回自己家里。一个多月后，宰相崔昭纬暗中与..州、岐州勾结，连成一气，凡是杜让能提出一个意见，当天就传递到了李茂贞、王行瑜那里。李茂贞让数百名军士，在街上混杂于市民中间。崔昭纬、郑延昌返回府宅，市民们围住他们的轿子求告说：“岐州统帅没有罪，希望相公不要进行讨伐，致使都城不得安宁。”崔昭纬、郑延昌在轿内告诉包围他们的人群说：“大政方针圣上交付杜太尉制定，我们没有参预其事。”人群中的豪强之徒撩起轿帘细看，却不认得他们是谁，于是投掷瓦片石块，砸崔、郑两个宰相的轿子。崔昭纬、郑延昌下轿分开逃跑，躲藏起来才得以免遭意外之事。这天，丢失了宰相政事堂的官印和官员礼服，昭宗大怒，于是捕捉闹事的头领，处死他们，因此用兵讨伐李茂贞、王行瑜的意志更加坚定。京都居民竞相躲藏逃窜，严加惩治也无法制止。杜让能进言说：“陛下初登帝位，国运尚不安稳。自从安史之乱造成国运艰难以来，多为奉行德宗贞元年间的老例，对总领一方的军府首领尽量宽容。李茂贞地处国都附近，不宜激起怨恨。据臣料想，目前不可用兵。”昭宗说：“政令刑罚威严削弱，诏令效力不能超出京城，这种情况正是使贾谊痛哭的皇权孱弱那种形势。《书》上不是讲吗：药物下得不狠，疾病不能痊愈。我不能怯怯懦懦度日，眼看着贼人欺凌朝廷软弱。你为我主持调遣征发，派兵的事我委托诸王去办。”杜让能回答说：“陛下愤慨藩臣的傲慢不驯，一定要使主干强盛、枝条削弱，以振兴王室，这需要宫廷内外的大臣都一并努力，来成全陛下大志的实现，不适合仅仅只任用微臣一人。”昭宗说：“卿位居宰相之职，与朕同喜乐共忧虑，不应该逃避责任。”杜让能哭着推辞说：“臣力不胜任地勉任台司之职，却没有乞请陛下赐还我骸骨而归居，只不过是想对国恩有所图报罢了，哪里敢吝惜自己逃避职责呢？况且陛下的心意，即是先祖的志向。只是时机有不利行事的因素，态势有必然如此的原因。日后，臣即使受到像晁错那样的屈杀，尽管不足以灭七国之祸，我岂敢不奉圣诏，以赴死受命？”
景福二年(893)秋，昭宗派嗣覃王李嗣周任招讨使，神策将军李钅岁为副使，率领三万禁军，护送徐彦若赴镇任职。崔昭纬秘密与..州、凤州方面勾结、请托，存心陷害杜让能，声称：派兵讨伐不是皇帝的意思，而是出于杜太尉的主意。九月，李茂贞出兵迎战朝廷的军队，朝廷军队在周至遭到失败。岐州军队乘胜追击到三桥。杜让能向昭宗禀奏说：“臣原先已经预言这种情况了。请皇上将罪责归于臣下，可借此解除祸患。”昭宗泪流不止，说：“我与你永别了。”当天就将杜让能贬为雷州司户。李茂贞在临皋驿，请昭宗诛杀杜让能，不久昭宗让杜让能自尽，这时他五十三岁。昭宗由石门返回京城后，思念杜让能的遭冤而死，追赠他为太师。他的儿子杜光、杜..、杜晓，由于父亲的屈遭横死，不求声誉显达。