李东阳，字宾之，茶陵人，以军籍身分居住京城。他四岁能够写一尺见方的大字，明景帝召见了李东阳，并且当面测试，景帝非常高兴，将东阳抱着放在自己的膝上，赐给他水果和纸币。后来景帝又两次召东阳讲解《尚书》要义，很合景帝的心意，命他进入京学。天顺八年(1464)，李东阳十八岁，考中进士，被推选为庶吉士，授予编修职位。逐渐升为侍讲学士，担任东宫讲官。
弘治四年(1491)，《宪宗实录》编纂完毕，李东阳由左庶子兼侍讲学士，提升为太常少卿，仍旧兼任着以前的官职。五年，因发生旱灾朝廷广开言路。东阳一条条摘录《孟子》七篇的要义，附上对时政得失的看法，共计数千字，呈送皇帝，明孝宗很赞赏。内阁大臣徐溥等因为皇帝的文告命令繁多，请求仿照先朝王直旧例设官专门负责。于是提升东阳为礼部右侍郎兼侍读学士，进入内阁专门主管诏书命令。八年以现任职务进入文渊阁，参预机要事务，与谢迁同一天到位。过了一段时间，进升为太子少保、礼部尚书兼文渊阁大学士。
弘治十七年(1504)，阙里庙重新建成，东阳奉命前去祭祀。返回后上疏说：“臣奉使命急速上路，正遇上极为严重的旱灾。天津一带，夏麦已经枯死，秋稻还未下种，纤夫衣不遮体，扛锄的农人一副饥饿的面容，盗贼四处横行，其中青州尤为严重。南方来的人说，江南、浙东的道路上挤满了流亡的人，地方户口减少，军队人员空虚，仓库里无十天的积储，做官的短缺好几年的俸禄。东南是国家财赋重地，一年的大荒已经到如此地步，北方人苟且懒惰，向来没有积蓄，如果今年秋天再歉收，民众如何承受得了？事情的变数，恐怕是难以预测的事。臣虽然长期在官署，天天接触奏章奏议，但如果不是经过这地方，仍然不可能了解这些情况，何况陛下深处皇宫之中呢？
“臣在路上察访，都说吃白饭的闲散人太多，国家的费用没有常规，差使劳役频繁，苛捐杂税重叠。京城大兴土木，使服劳役的军士财力竭尽，每逢遇到操练，宁死不去。世家豪族所占的田地面积跨越郡县，还不断向上伸手要求再赐。亲王前往封地，供应十万至二三十万两。游手好闲的人，以皇亲仆从为名往往在关口、渡口及都会城市大开市场、店铺，来收取商税。国家建都在北方，供应依赖东南，商人都害怕地跑了，这远不是什么小事情。再有织造内官放纵手下人骚扰，守闸官吏没有不惊骇而跑的，当地穷困小商小贩没有不骚动的。这又是臣所亲眼看见的事。
“民间的情况，郡县官府不了解，郡县的情况，朝廷不知道，朝廷的情况，深宫也不知道。起初为容忍遮盖，最后发展到蒙蔽。容忍的事端还小，蒙蔽的祸患就很深。臣在山东听说陛下由于灾害异常现象屡次出现，下命令要群臣不要忌讳把话都说出来，然而诏书频频下达，群臣在奏章奏议中都已把自己的见解陈述。但是事关内廷、贵戚的事，一动就受到牵制，经过好几年，拖了很长时间，最后都杳无音信。我的确担心今天所说的那些话又成为虚文。请求取出以前朝廷内外条奏，仔细地加以选择，当机立断予以实施。”孝宗表示赞许，全部条奏交给所主管官署。
这时，孝宗几次召内阁大臣当面议政。李东阳与首辅刘健等尽心献言，对于有关时政的过失必定尽言极谏。东阳擅长古文，阁中奏议大多是他写的。奏议发出，天下传阅吟诵。第二年孝宗去世，东阳与刘健、谢迁一同接受顾命，辅助太子。
武宗即位，又连续加封东阳为少傅兼太子太傅。刘瑾进入司礼监，东阳与刘健、谢迁当天就要求辞去官位，皇帝御旨去掉刘健、谢迁的官职，而独个留住东阳。东阳感到耻辱，第二次呈上奏章恳请辞位，皇帝不允许。当初，刘健、谢迁坚持要诛杀刘瑾，言辞非常严厉，只有李东阳语调稍微缓和，因此被独留。刘健、谢迁临行时，东阳在路上设的饯行宴上流下眼泪，刘健严肃地说：“为什么流泪？假如那天你也力争诛杀刘瑾，那就与我们一起离去了。”东阳无话可说。
刘瑾得志之后，大力打击抑制朝官。而新调入阁的焦芳助长了刘瑾的残暴，老臣、忠直人士几乎被放逐干净。东阳愁闷不安很不得志，也小心谨慎地躲避祸患。焦芳嫉妒东阳位居自己之上，一天到晚在刘瑾面前说李东阳的坏话。此前，东阳奉命编纂《通鉴纂要》，完成之后，刘瑾命人挑出笔画小毛病，免除誊录官好几名，企图借此祸及东阳。东阳大为窘迫，请焦芳与张彩进行调解，才了结此事。
刘瑾凶恶残暴一天比一天厉害，对大臣无不进行诋毁，态度怠慢，但对东阳表面上还算尊敬。凡是刘瑾扰乱政事所搞的乱子，东阳左右调适，于政事也多有补救。尚宝卿崔..、副使姚祥、郎中张玮因为违反礼制乘轿，随从非法索取驿站马匹，给事中安奎、御史张..由于核实边饷不对刘瑾意愿，都被戴上沉重的刑具差一点死了。东阳全力营救，崔..等被罚守边，安奎、张..被释放、削职为民。正德三年(1508)六月二十六日，退朝后，有人将匿名奏章放置在御道上，信中一一列举刘瑾罪行，武宗下诏书要文武百官全部跪在奉天门外。不久，拘捕三百多名官员关进皇家监狱。第二天，东阳等尽力解救，时逢刘瑾也查访到匿名奏章是太监所投放的，众官员才获得释放。后来过了几天，东阳上奏章请求宽免抚恤等几件事，奏章下达到有关部门。不久户部又上奏章，说粮草亏损，自有专门负责的官员，巡抚官掌管大政，应该从轻减罪。刘瑾大怒，矫造几百字的圣旨责问，朝廷内外都为之震惊叹息。刘瑾担心盗贼越来越厉害，想派兵看守盗贼家属并邻里以及为他窝藏财物的人家。有人自称抓获盗贼七十人，所管部门要用新例处理，东阳说，如果这样，那么百年的案子都可以追究，这才免除了。刘健、谢迁、刘大夏、杨一清以及平江伯陈熊一类人几乎遭到危险，都依赖东阳而得到化解。东阳用隐蔽的手法默默地保全善良之辈，天下人暗中受到他的庇护，然而气节之士大多责怪他。侍郎罗王已写信给东阳，劝他早日退职，以至于到请求削除自己的门生身分。东阳看到信，低头长叹罢了。
焦芳已经与宦官串通一气，王鏊虽然保持正派，但不能与刘瑾抗衡，李东阳就援引杨廷和共同处理政事，勉强配合依靠以此自立。不久，王鏊辞去官位，接替的人刘宇、曹元都是刘瑾的党羽，东阳更加孤立。东阳以前已加少师兼太子太师职位，后来刘瑾想给焦芳加官，下诏书让东阳享受正一品俸禄。正德四年(1509)五月，《孝宗实录》编纂完毕，凡参加编纂诸臣应当按次序提升官职，所管部门引用编纂《会典》的先例，提升诸臣官职。诏书下达，借刘健等以前纂修《会典》多有浪费，全部取消所升职位，东阳也被降低俸禄。过了几天，才以编纂《实录》的功劳恢复被降俸禄。
正德五年(1510)春，久旱无雨，皇帝下达诏书减免囚犯的刑法处置。东阳等人趁机提出几条诏书上未有的内容，明武宗完全同意如此办理。而法律部门害怕刘瑾，减免死罪的只有二人。这年秋天，刘瑾被诛杀，东阳于是呈上奏章自行陈述说“：臣在靠近皇帝所居的翰林院官署凑数，与刘瑾主管的事有关联。凡是调皇帝的诏书或撰写敕令，有的被刘瑾再三驳斥，有的被刘瑾擅自篡改，有的被刘瑾拿回自己的住所，借他人之手写成，有的他传递出来借要人用黄纸誊写之机，逼令诏书之意符合他的意图，这样就真假混淆，无法辨别，臣虽然曲折辗转纠正扶持，希望有所补救，然而因循守旧隐忍克制，所带来的损失也多，理应罢免。”武宗宽慰挽留他。
蜫钅番之乱平定，加封李东阳特进、左柱国，荫庇一子为尚宝司丞，为御史张芹所弹劾。武宗发怒，削去张芹的俸禄。东阳也请求退休，辞去荫子的官职，武宗不答应。这时焦芳、曹元已经罢免，而是刘忠、梁储任职，政事一新。但是张永、魏彬、马永成、谷大用等仍然在位，武宗仍和过去一样醉心游玩。皇子未生，武宗大多居宿在外，又主张大兴豹房的工程，在皇宫建寺庙道观。东阳等很担忧，前后上奏章直言极谏，得不到答复。正德七年(1512)因为京师以及山西、陕西、云南、福建相继发生地震，而武宗不开办经筵讲座，久不上朝，对宗社祭祀也不关心，出入皇宫大门不讲法度，谷大用仍然开西厂，东阳等人屡次上疏极力劝谏，武宗终究听不进去。
九年(1514)官职期满，兼领大学士的俸禄。河南贼平定，荫庇李东阳的儿子世袭锦衣千户。东阳二次上疏尽力推辞，改荫六品文官。这年冬天，武宗想调宣府军队三千人保卫皇宫，而以京师军队替换去守边。东阳等坚决反对，大臣、台谏都帮东阳说话，宦官交错索取诏书草稿，武宗坐在乾清宫门催促，东阳等始终拒绝起草所需敕令。第二天竟然降下内诏施行，于是江彬等率领边兵进入豹房。东阳以年老有病要求退休，前后上了好几道奏章，到这时才获允准。赐东阳敕书、供给粮食、仆人如同旧例。又过了四年，李东阳去世，享年七十，追封太师，谥号文正。
东阳对父亲很孝顺。当初任翰林官时，常常在外饮酒到深夜，他父亲就不睡觉，忍着寒冷等待东阳回来，从这之后，东阳终生晚上再也不在外饮酒。他的文章典雅洒脱，朝廷里的大部头的著作大多出自李东阳之手。并擅长篆书、隶书，他的书法诗文流传到周边国家。东阳勉励后进，推荐扶植有才学的人，出于他门下的文人、士大夫都有辉煌的成就。自明建国以来，宰相、大臣以文章领导百官的，杨士奇过后就只有李东阳了。东阳立身朝廷五十年，高洁情操不改变。退休在家，来求他的诗文、篆字的人多得堵塞了门槛，这为东阳家庭的日常生活提供了资助。一天，夫人正拿来纸张笔墨，东阳露出疲劳的面容，夫人笑着说：“今天要招待客人，难道能使桌上没有鱼菜吗？”东阳才欣然提笔，过了一个时辰才罢手，这就是李东阳的风度操守。