正德死后，其堂弟嘉靖帝继位。这时，明廷接到满剌加使者的申诉，请示大明帮他们复国。礼部经过调查后，报称佛郎机人假借满剌加名义挟货通市，久滞不去，有窥伺之意，主张沿海官员把这些人尽数驱逐出境。明廷认可。

诏令下后，广州官员马上通知佛郎机人离开。但葡人卡尔佛带着几只大船仍死皮赖脸不走。于是，地方官员就把他弟弟瓦斯科以及几个葡商抓入监狱。

卡尔佛怒恼，招来近海的几只船入湾，据险顽抗，并向明军开炮，想最终占据南头一地。

明朝官员非常气愤，敢在大明地方撒野，真是活腻烦了。而且，当时葡萄牙人的火器远远不如明末清初时期西洋炮火那样厉害。在葡商船上服务的中国人杨三等人又知晓民族大义，半夜下船，教授明军制造铜铳的方法以及弹药配方。

经过充分准备后，海道副使汪鋐指挥水军向葡船发动进攻。明军先用火攻，用了几只破船遍载柴草，浇以膏油，顺风纵火，一下就烧掉了葡萄牙人的两条大船。同时，明军派善潜水者入江，凿沉了对方一般大船。然后，明水军驶近攻击。

葡萄牙人使出决胜法宝，搬出铳机向明军猛轰。不料想，明军大船贴进，炮火轰轰，以同样的铳炮回轰对方。葡萄牙人吓坏了，放弃抵抗，掉转船头就跑，明军穷追猛打。

最终，仅有三艘葡萄牙大船逃回满剌加，其余皆被焚毁击沉。这一仗很漂亮，佛郎机盗寇偷鸡不成蚀把火，悻悻而去。

转年，嘉靖元年（1522年）秋，又有一批葡萄牙殖民者灭掉了苏门答腊沿岸一个小国“巴西”之后，奉葡王之命，他们驾五艘巨舰，兵员一千多人，扬帆直逼广东珠江口。此来，一是报复，二是准备在中国沿海建立一个永久军事基地。在新会的明朝备倭指挥柯荣等人立即组织水军，在西草湾一带拦截敌舰，猛攻侵略者。

此战，明军斩首三十五级，生擒四十二名葡人，俘获两只大船，其余三艘船逃掉。

嘉靖帝下旨，把所获夷兵就地斩首示众。四十二颗红毛脑袋，悬于广州城门楼上。不仅如此，明朝官军缴获数筒葡萄牙原装船用炮铳，名之为“佛郎机”，上献朝廷，这就是“佛郎机”当作火器名的起始。其实，明朝在弘治年间（六、七十年前）已经从走私的西洋船上获得过这种武器，只不过当时没给这种武器起名。

据明人胡宗宪《筹海图编》记载，佛郎机炮“以铁为之，长五六尺，巨腹长颈，腹有长孔，以小铳五个轮流贮药安于腹中，放之。铳外又以木包铁箍以防决裂。海船舷下每边置放四五个，于船舱内暗放之。他船相近，经此一弹，则船板打碎，水进船漏。以此横行海上，他国无敌……海船中之利器也。守城亦可。持以征战，则无用也。”他还讲到有通事（翻译）献手铳（早起手枪），射程百步，也是一样的武器原理。后来，明朝兵部铸造一千多佛郎机大炮，名为“大将军”，下附木架，可高可低，发放于三边守军。“然将士不善用，迄今莫能制寇也。”

胡宗宪还说：“中国原有此制，不出于佛郎机。”这句话不错，火器由宋朝已经在战争中所用，元朝更是进一步发展了制造工艺，只是当时没有过多重视，乱哄哄中就亡国，铳炮基本没有发挥作用。元末明初朱元璋军队在不少战役中使用类似火器，效用明显，有几次成为战争中决定因素。但肯定一点的是，至正德、嘉靖年间，西洋制造方法肯定优于明朝，他们的“佛郎机”比“大将军”什么的火炮威力更大，很可能当时的西方制造工艺比明朝要先进。

此事之后，葡萄牙人被明朝打怕了，好久不敢想武力入侵的法子，就上书要求与明朝通商。由于朝臣们普遍认定“佛郎机”人乃“贼虏之桀”，皆建议朝廷拒绝与之交往。但不少人希望明朝恢复与东南亚诸通贡国的贸易，因为海禁对广东番舶收入大有影响，大多数商船都驶往福建沿海去做买卖了。后来，巡抚朱纨严禁通番，整治海防，葡萄牙人赚不到钱，就开始杀人明抢，做起无本“买卖”来。