太祖洪武十五年春正月，置贵州都指挥使司，命平凉侯费聚、汝南侯梅思祖署司事。贵州古罗施鬼国，自蜀汉彝有火济者，从诸葛亮南征孟获有功，封罗甸国王，历唐、宋皆以归顺，不失爵土。至是，遣傅友德等平云南，上遣使谕友德曰：“前已置贵州都指挥使司，然霭翠辈不尽服，虽有云南，不能守也。”霭翠故元宣慰使，已而见云南俱平，乃与同知宋钦皆降。上仍授霭翠宣慰使，钦宣慰同知，各领所部居水西，为贵州宣慰使，隶四川。其思州宣慰使田仁智、思南宣慰使田茂安，暨镇远等府，隶湖广。普安、镇宁等州，隶云南。已而霭翠请兵讨部落陇居，上曰：“中国之兵岂荒服报怨之具耶！”不许。
十八年夏四月，思州诸洞蛮作乱，命信国公汤和、江夏侯周德兴从楚王桢讨平之。时蛮寇出没不常，王师至辄窜匿，退则复出剽掠。和等抵其地，恐蛮人惊溃，乃于诸洞分屯立栅，与蛮民杂耕，使不复疑。久之，以计擒其渠魁，余党悉溃。师还，留兵镇之。
三十年三月，古州洞蛮林宽自号“小师”，聚众作乱，攻龙里。千户吴得率麾下驰击之，中毒弩死。命左都督杨文为征蛮将军，都督同知韩观副之，统京卫、江、湖兵往征。已，林宽为指挥朱俊所缚，送京师。
冬十月，兵至沅州，伐山开道二百里，抵天柱。遂涉苗境营小坪，而以偏师别由渠阳零溪西南山径衔枚夜发，犄角以进，分道夹攻，直抵洪州、泊里、福禄、永从诸洞，大破之。都督顾成亦剿平臻部六洞、螃蟹、天柱、天堂、大坪、小坪诸寇。班师还京。
成祖永乐九年春正月，设普安安抚司，以土目慈长为安抚，赐银印，置流官，隶四川布政司。
三月，镇守贵州镇远侯顾成奏：“金筑安抚司诸处土军，宜一概训练。”上以蛮人惮拘束，止之。已而以贵州安宁，特赐成银币。上谓侍臣曰：“汉武帝穷兵黩武，以事远方，罢敝中国，朕无取焉。顾成老成，能持重安边，非喜功好事之流，以是特嘉奖之。”
十一年二月，设贵州等处承宣布政使司及思州、新化、黎平、石阡、思南、镇远、铜仁、乌罗八府，以工部侍郎蒋廷瓒为左布政使。初，洪武中止设贵州、思南州诸宣慰使，思州所辖二十二长官司，思南所辖十七长官司，仍设都指挥使司镇守其地。及霭翠死，妻奢香代立，宋钦死，妻刘氏代立。刘氏多智术。时马烨以都督镇守其地，政尚威严，欲尽灭诸罗，代以流官，乃以事裸挞奢香，欲激怒诸罗为兵端。诸罗果愤怒，欲反。刘氏闻止之，为走愬京师。上召问，令入宫见高皇后。复令折简招奢香至，询故，上曰：“汝诚苦马都督，吾为汝除之，然何以报我？”奢香叩头曰：“愿世世戢诸罗，令不敢为乱。”上曰：“此汝常职，何云报也！”奢香曰：“贵州东北有间道，可通四川，梗塞未治，愿刊山通道，以给驿使往来。”上许之。谓高皇后曰：“吾知马烨忠无他肠，然何惜一人，不以安一方也。”乃召烨，数其罪，斩之，遣奢香等归。诸罗大感服，为除赤水、乌撤道，立龙场九驿，达蜀。后安氏即霭翠后也。
至永乐初，思州宣慰使田仁智子琛，思南宣慰使田茂安子宗鼎，各嗣立，以争沙坑故，日寻兵。上遣行人蒋廷瓒往勘之，琛从廷瓒入见上白事，自言思南故思州地，当归之，又数宗鼎罪状。上曰：“思南旧归明玉珍时，汝何不取以自属，乃今言耶？且罪恶在彼，汝何与焉。亟归守尔土，靖尔封疆，慎勿构衅起兵端，再犯，吾磔汝矣！”琛归与宗鼎仇杀如故，屡禁之不能止。至是，上密遣镇远侯顾成率校士数人，潜入二境执琛、宗鼎去。二人既就执，城中犹寂无知者。忽一日使出，揭榜谕诸罗曰：“朝廷以二凶日构杀，荼苦百姓，故特遣使执问状，首恶既擒，余一无所问，敢哗者族。”诸罗帖然。琛、宗鼎至京师，俱斩之。乃命户部尚书夏原吉等曰：“思州、思南苦田氏久矣，不可令遗孽复踵为乱，其易为府治，改思州宣慰司为思州府，思南宣慰司为思南府，易置诸官僚。”遂设贵州布政司，立三司等官，治贵州宣慰司本司及思州、思南、镇远、石阡、铜仁、黎平六府，普安、永宁、镇宁、安顺四州，金筑安抚司及普定、新添、平越、龙里、都匀、毕节、安庄、清平、平坝、安南、赤水、永宁、兴隆、鸟撒、威清十五卫，普市干户所，皆属焉。改蒋廷瓒为左布政使，以廷瓒曾勘思州事，谙夷情也。
十四年，设贵州提刑按察司。户部、刑部各增贵州一司，其乡贡附于云南。
谷应泰曰：
秦皇开边，桂林、象郡旋没尉氏，武帝穷兵，越巂、牂牁仅附臣属。或聚干戈，或通璧币，用力若此，获效若彼。盖拓疆域，通文教，《易》称革面，《书》载顽民，帝王若斯之难也。贵州西接滇、蜀，东连荆、粤，地齿神州，久沦荒服。特以其地皆毒雾瘴山，蛮峒夷寨，无宛马邛竹动中国爱慕，而其君长世乐奉藩，保不失礼，贻忧边吏，黔遂无日通上国矣。洪武初，汤信国使之民蛮杂耕，兵夷互习，岂非天启荒徼，渐染华风，朝鲜将开，乃来箕子，勾吴当治，始有姬雍者与？乃宋钦妻之乘间奔朝，安奢香之闻呼赴阙，两女子观变决机，勇于丈夫。甚至入见高皇后，使高帝竟斩马都督。蒲伏掖门，瞻仰天日，指陈险阨，立誓河山。开赤水之道，通龙场之驿，智溢唐蒙，功高博望。彼地有此异人，山川岂能再阻蛮方耶？
永乐中，二田复自相攻杀，金鸡命使，特遣解纷，翠华临轩，亲承戒谕，犹复怙终不迁，攻杀如故。夫亦夜郎恃远，于阗负险，抑或天诱其衷，折入中国，闽人侵逼，南粤归汉，延陀攻杀，敕勒入唐，废兴有数，革置有时乎？而顾成以校士数人，入执二田，系颈槛车，寂无知者，比之介子楼兰断头酒后，班超鄯善捕使中宵，天子神灵，兵威不测，斯为至矣。此岂一时掩袭，虎穴得子，实乃二祖英武先声夺人也。
二田授首，处分群县，为布政司者一，为府者六，为州者四，为安抚司者一，为卫者十五，而黔中一省，俨然进明堂，分符瑞，受冠带，祠春秋，厕肩内地，附丽皇舆矣。国家无斗粟介士之劳，边臣无亡矢遗镞之失，自古开疆廓宇，又未有若斯之易者也。然则天马蒲桃，志宝物者不知略地；楼船横海，志略地者不知化俗。《诗》曰：“日辟国百里。”伊惟二祖有焉。